Fluoxetine effects on molecular, cellular and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment
Líder del Grupo en el Centro de Ciencias del Comportamiento y Salud Mental, Instituto Italiano de Salud, Roma, Italia.
Enfoque especial en las interacciones entre plasticidad neuronas, medicamentos, ambiente y conducta.
Branchi (2011a) y Branchi (2022)
Branchi (2023) y Delli Colli et al. (2024)
Branchi (2024a) y Branchi (2024b)
Biomarkers of stress resilience: A review (Paribello et al. 2024)
An evolutionary perspective for contemporary psychiatric research Enrico Alleva and Igor Branchi (2011)
Epigenetic modifications induced by early enrichment are associated with changes in timing of induction of BDNF expression Branchi et al. (2011)
Alboni et al. (2017)
60-70% de los pacientes no experimentan remisión clínica (continúan experimentando síntomas depresivos después de semanas de tratamiento).
30-40% no muestran respuesta a los medicamentos.
Algunos autores han comparado su eficacia con placebos. (Kirsch 2019)
Antidepresivos no cambian el estado de ánimo por sí mismos
Crean una ventana de oportunidad para el cambio
Esta a su vez puede ser influenciada por el ambiente, positivo o negativo
Ver más en revisión de Branchi (2011b)
Psicoplastógenos (Ketamina, LSD, Psilocibina, Iboga, DMT…) tendrían el mismo mecanismo antidepresivo (Carhart-Harris et al. 2018).
Estudiar la Hipótesis de suceptibilidad unidireccional al cambio evaluando vías moleculares y celulares afectadas por la administración de SSRI, como expresión de BDNF, neurogénesis, LTP y conducta.
Enfoque en el hipocampo por su importancia en procesos de plasticidad y depresión.
Ratones C57BL/6 (12-15 semanas) expuestos a 14 días de estrés (fenotipo de tipo depresivo) seguido de 21 días de 1) ambiente enriquecido, o 2) ambiente estresante.
Anhedonia
Liking-type anhedonia - Saccharin (0.1%)
Wanting-type anhedonia - Progressive Ratio: the drive for obtaining a reward
Cognitive Bias
ki67 (proliferación, proteína nuclear expresada en todas las fases del ciclo celular menos G0)
DCX (neuroblastos en migración y neuronas jóvenes)
Problemáticas de ki67 y DCX en humanos (poblaciones neuronales “dormantes” se han detectado con estos marcadores en nichos no neurogénicos (corteza, amígdala) (Ghibaudi et al. 2023).
RNA -> DNA
RNA total del hipocampo
Electrodo en stratum radiatum (contiene las sinapsis en CA1 que son potenciadas y estudiadas en modelos de LTP por estimulación de CA3 - colaterales de Schaffer)
registros orthodromically-evoked fEPSPs
Figura 1
En condiciones estrsantes, FLX parece empeorar fenotipo depresivo en comparación de vehículo.
Sucrose instead of saccharin to assess anhedonia.
SSRIs affect metabolism leading to an increased caloric intake and thus to an increased preference for sucrose that is independent from the anhedonic state
Figura 2
FLX redujo volumen de CA1 en condición estrés comparado con control.
Actividad antidepresiva de FLX puede ser independiente de NG
Parece que en condiciones estresantes, FLX es detrimental para la proliferación.
Fig 3
FLX potencia estas vías en general en condición enriquecida, mientras que parece que pasa lo opuesto en condición estresante
FLX modifies molecular and cellular correlates of synaptic plasticity in an environment-dependent manner.
Fig 4
FLX treatment induced an overall increase in the absolute size of field excitatorypostsynaptic potential. FLX-mediated enhancement of the synaptic strength.
Overall, these results demonstrate that also the effects of FLX on short- and longterm plasticity in the CA1 region are dependent on the quality of the environment
in the standard condition, FLX did not increase BDNF levels, suggesting that enrichment drives the FLX effects more powerfully than the improvement associated to the standard condition following chronic stress (Supplementary Figure S5)
Tabla 1
Shifts from an “uncertain situation (that is, the stress) to a neutral one (that is, the standard condition) leads to an increase in the ability of the organism to cope and control the environment and can thus have beneficial effects
neurogenesis, were affected only when the drug was administered in the stressful environment
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5-HT1A y 5-HT4 incrementan BDNF. Bloquear estos receptores reduce efectos neurogénicos de fluoxetina Ménsez-David, 2013
Neuronas de GD neurons expresan diferentes receptores de 5-HT (5-HT1A, 5-HT4, 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT7)
Incremento de 5-HT por SSRI activa 5HT1A en neuronas maduras de la GCs, (Gi que silencían actividad neuronal (GIRKs) e inhiben función del GD, similar a función de neuronas jóvenes.
SSRI producen más efectos plasticos: sinaptogénesis en PFC y amígdala, remodelamiento de espinas dentríticas en hipocampo http://dx.doi.org/10.1016/j.brainresbull.2018.09.002]
stressful condition, FLX significantly enhances plasticity in the CA1 region in comparison with VEH
enriched condition, both groups exhibited a robust LTP amplitude, in line with the literature reporting increased LTP levels following enrichment
increase in neural plasticity induced by FLX administration. Such modifications in neuronal functionality may represent the mechanisms underlying the effects of the drug treatment.
ketamine, NMDAR antagonist , produces rapid antidepressant actions (Chen et al. 2022)
higihara,2019
Más en (Kobayashi et al. 2010; Ohira et al. 2019)
Antidepressants are more effective in patients having a better quality of life
more often to an unfavorable outcome in people living in worst conditions
poor-income census tract were significantly more likely to report suicidal ideation than those in the middle- and high- income census tracts (Cohen et al. 2006, 2008)
strong causal effect of cognitive inflexibility reducing depression and anxiety and modified by education level (low education). The less flexibility, the larger improvement (Jacobsen et al. 2023).
conceptual shift in considering the modification in serotonin levels from being the cause of depression to acting as a permissive factor in the onset of and the recovery from the psychopathology
training patients to cope with harsh conditions, for instance, through cognitive behavioral therapy,62 as it is unlikely that people can rapidly and effectively change their living milieu (Wiles et al. 2013)